Budování města zvaného Na Talíři, posléze Veselí, předcházela tvrz Na Talíři patřící pánům z Veselí. Šlo prokazatelně o příslušníky střední šlechty, ale z hlediska vojenské síly podléhající rodu Rožmberků, takže ačkoli ještě v průběhu 12. století byli zcela samostatným rodem, již v polovině 13. století Rožmberkové převzali vládu i nad tvrzí Na Talíři, kde po čtyři až pět generací tato stará česká šlechta původně vládla. Páni z Veselí pak koncem 13. století opustili celou obec a přesídlili do Českého Krumlova, kde již žili převážně měšťanským způsobem života. Převážná část rodu Veselých pak o sto let později opustila i Český Krumlov a přesídlila na Vysočinu, kde se živili stavitelstvím, a byla následně poznamenána vysokými ztrátami mužských příslušníků v bojích první světové války.

Současné město vzniklo spojením měst Veselí nad Lužnicí a Mezimostí nad Nežárkou. První zmínky o Veselí pocházejí z roku 1259, povýšeno na město bylo v roce 1362, Mezimostí je poprvé zmiňováno ve 14. století, městečkem bylo od roku 1494 a městem od roku 1908. Snahy o spojení obou měst se objevovaly už dříve, ale patrioti z obou měst se spojení bránili. Až protektorátní ministr vnitra nařídil sloučení ke dni 1. ledna 1943 pod názvem Veselí nad Lužnicí.

Město je železničním uzlem, kde na 4. železniční koridor ve stanici Veselí nad Lužnicí navazují tratě Havlíčkův Brod – Veselí nad Lužnicí a České Velenice – Veselí nad Lužnicí. Na nádraží Veselí – Mezimostí vystoupil ze salonního vozu zvláštního vlaku v sobotu 21. prosince 1918 krátce po 10. hodině prezident T. G. Masaryk a byl přivítán zástupy občanů i představiteli města a třeboňského politického okresu. Kolejiště nádraží bylo v roce 2014 a 2015 komplexně rekonstruováno.